Sci Adv：为什么我们更喜欢和新朋友互动？张毅团队揭示社交新鲜感神经回路调控机制

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2025年4月23日，波士顿儿童医院张毅教授在Science Advances发表：A molecularly defined mPFC-BLA circuit specifically regulates social novelty preference，揭示了内侧前额叶皮层到基底外侧杏仁核的神经回路特异性调控社交新颖性偏好。

社交新颖性偏好是社交互动中评估新威胁和生存机会的重要方面，但其背后的神经机制尚不清楚。作者鉴定了一种内侧前额叶皮层（mPFC）兴奋性神经元亚型，位于第5层并表达Il1rapl2基因。该基因在全基因组关联研究中与社交缺陷障碍高度相关，并可能负责调控社交新颖性偏好。通过使用Il1rapl2-Cre小鼠品系，发现化学遗传学激活mPFC中表达Il1rapl2的神经元会损害社交新颖性偏好，但对社交能力的影响很小。此外，光纤记录表明，当小鼠与陌生而非熟悉的小鼠互动时，这种神经元亚型会被抑制。进一步的病毒示踪和末端操作揭示了投射到基底外侧杏仁核（BLA）的Il1rapl2+神经元介导了社交新颖性偏好。因此，作者的研究揭示了mPFC-BLA神经回路，该回路特异性地调控社交新颖性偏好，强调了特定神经元亚型和回路可以调节社交行为的不同方面。

 图一 Il1rapl2标记了mPFC第5层的IT神经元亚型 

尽管内侧mPFC长期以来被认为在编码社交行为中起重要作用，但由于该脑区神经元的极大异质性，目前尚不清楚mPFC的不同神经元亚型是否能够编码社交行为的不同方面，例如社交能力和社交新颖性偏好。通过进行单细胞空间转录组分析，作者之前将小鼠mPFC的兴奋性神经元分为13个主要亚型（Exc_1至Exc_13），包括皮层内投射（IT）、皮层外投射（ET）和皮层丘脑投射（CT）神经元。为了确定这13种神经元亚型中哪些可能与特定的精神疾病相关，通过比较出生后第21天（p21）和第60天（p60）mPFC的单细胞RNA测序数据，计算了每个亚型中差异表达的全基因组关联研究（GWAS）候选基因的数量。这一分析鉴定出Exc_8和Exc_13是与自闭症和双相情感障碍相关的、具有最多差异表达GWAS基因的神经元亚型，这两种综合征以社交缺陷作为疾病的标志之一。Il1rapl2或Foxp2分别在这两种神经元亚型中富集表达。荧光原位杂交结果显示Il1rapl2绝大多数信号集中在第5层（L5），约98%的Il1rapl2+神经元是谷氨酸能神经元。此外，约90%的Il1rapl2+神经元与第5层标志物ETS变体转录因子1（Etv1）重叠。smFISH显示，Il1rapl2与Tshz2或Pou3f1几乎没有共定位。此外，Il1rapl2与第6层CT神经元标志物Foxp2几乎没有重叠。综上所述，表达Il1rapl2的神经元代表了mPFC中新的第5层谷氨酸能神经元亚型。由于mPFC中的Il1rapl2+第5层IT神经元和Foxp2+第6层CT神经元在双相情感障碍和自闭症中均具有最多的差异表达GWAS基因，它们可能参与调控社交行为的某些方面。

 图二 mPFC中Il1rapl2+神经元的过度激活会破坏社交新颖性偏好 

为了分析mPFC中Il1rapl2+第5层神经元和Foxp2+第6层神经元是否参与社交行为，作者操控这两种神经元亚型活动的小鼠中进行了三箱社交互动测试。在社交行为测试前30分钟腹腔注射CNO以激活或抑制mPFC中的Foxp2+神经元。在经典的三箱社交互动测试中，小鼠经历了10分钟的习惯化阶段、10分钟的社交能力阶段和10分钟的社交新颖性偏好阶段，而社交新颖性偏好通过兴趣从熟悉的社交刺激转向新的社交刺激来衡量。结果表明，激活或抑制mPFC中的Foxp2+神经元均未影响社交行为，这表明mPFC中的Foxp2+神经元不参与社交行为。作者利用Il1rapl2-Cre转基因小鼠品系探究mPFC的Il1rapl2+神经元是否在调控社交行为中起因果作用。三箱社交行为测试表明，雄性小鼠中mPFC的Il1rapl2+神经元的化学遗传学激活破坏了社交新颖性偏好，但对社交能力几乎没有影响。然而，化学遗传学抑制mPFC的Il1rapl2+神经元既不影响社交新颖性偏好，也不影响社交能力。无论是化学遗传学激活还是抑制均未影响运动行为。由于社交行为表现出性别差异，作者在雌性小鼠中重复了测试，并观察到类似的结果，这表明mPFC的Il1rapl2+神经元在社交新颖性调控中没有性别偏向性。

综上所述，mPFC的Il1rapl2+神经元的激活足以破坏雄性和雌性小鼠的社交新颖性偏好。由于社交新颖性偏好反映了社交记忆，接下来探究mPFC的Il1rapl2+神经元是否也调控其他类型的记忆，例如工作记忆或关联学习记忆。为此，进行了新物体识别测试和线索恐惧条件反射记忆测试，发现mPFC的Il1rapl2+神经元的化学遗传学激活不会影响物体新颖性记忆或线索恐惧条件反射记忆。综上所述，mPFC的Il1rapl2+神经元特异性调控社交新颖性记忆，而不调控工作记忆或关联学习记忆。

 图三 mPFC中的Il1rapl2+神经元对社交行为作出响应 

为了评估mPFC第5层Il1rapl2+神经元在社交互动中的动态活动，特别是与熟悉或陌生小鼠互动时的活动，作者使用光纤记录监测了其实时神经活动变化。将白GCaMP7s病毒注射到Il1rapl2-Cre小鼠的mPFC中，并在病毒注射部位上方植入了一根光纤。手术三周后，在家笼中进行与熟悉或陌生小鼠互动时记录。结果表明，当小鼠开始与陌生小鼠互动时，mPFC中Il1rapl2+神经元的Ca2+信号立即下降，但在与熟悉小鼠或空杯子互动时未观察到这种现象。为了量化不同事件中Il1rapl2+神经元的活动，对每只动物的钙信号进行了平均，并观察到与陌生小鼠互动开始后，前后的峰值平均信号显著下降；而当与陌生小鼠的互动结束时，mPFC中Il1rapl2+神经元的活动立即增加，但与熟悉小鼠互动时活动增加较少，与空笼子互动时则没有显著变化。综上所述，Il1rapl2+神经元对陌生小鼠表现出特异性反应，而对熟悉小鼠或空笼子则无此反应，并且其神经活动在与陌生小鼠互动时显著下降。

 图四 Il1rapl2+神经元通过投射到BLA调控社交新颖性偏好 

接下来，作者通过光遗传学操控mPFC Il1rapl2+神经元的terminal研究其投射到PT或BLA的功能是否在介导社交新颖性偏好中起重要作用。鉴于Il1rapl2+神经元在调控社交互动中未表现出性别差异，为简化实验，选择了雄性小鼠进行光遗传学操控。将AAV-DIO-ChR2-eYFP或AAV-DIO-eNpHR-eYFP注射到Il1rapl2-Cre小鼠的mPFC中，并在PT或BLA植入光纤，小鼠接受了社交行为测试。发现光遗传学激活mPFC-BLA回路（而非mPFC-PT回路）仅破坏了社交新颖性偏好。然而，光遗传学抑制mPFC-BLA Il1rapl2+投射并未显著改变社交新颖性偏好。无论是光遗传学激活还是抑制均未影响运动行为。此外，在分析与陌生小鼠互动后mPFC和BLA中c-Fos的表达时，发现当接近陌生小鼠时，mPFC和BLA神经元协同受到抑制，表现为c-Fos+神经元数量减少。为了排除PFC-BLA回路对社交选择可能产生的次级焦虑效应，作者进行了高架O迷宫实验以确定PFC-BLA回路操控是否影响焦虑。

结果表明，激活mPFCIl1rapl2-BLA回路不会影响焦虑。mPFC Il1rapl2+到BLA的投射负责mPFC Il1rapl2+神经元的社交新颖性偏好功能。接下来还发现mPFC Il1rapl2+神经元的突触前末梢主要分布在Slc17a7+神经元周围。上述结果表明，mPFC Il1rapl2+神经元的过度激活可能会进一步激活BLA的谷氨酸能神经元，从而损害社交新颖性偏好。作者的研究揭示了一个具有脑区、回路和神经元亚型特异性的社交新颖性偏好的神经回路，为特定mPFC神经元亚型和回路可以调控社交行为不同方面提供了直接证据。

文章来源10.1126/sciadv.adt9008

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