【科技前沿】Nat Commun

发布时间：2025-09-14 08:32

科技前沿：生物科技中的精准医疗前景广阔 #生活常识# #科技前沿#

CD47，是人体中由CD47基因编码的跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族。2000年，CD47配体-SIRPα受体的相互作用被发现传递“别吃我”（Don't eat me）信号，保护红细胞免受巨噬细胞的攻击【1】。2009年，斯坦福大学医学院著名癌症干细胞专家 Irving Weissman 教授在 Cell 发表论文【2】，发现CD47-SIRPα信号通路是肿瘤细胞逃避固有免疫监视的重要机制，肿瘤细胞通过高表达CD47，与巨噬细胞表面的SIRPα结合，防止自身被巨噬细胞吞噬。

此后，一系列CD47靶向阻断剂被设计开发出来，经过了动物实验的验证，并很快陆续进入临床试验。CD47一度被认为是继PD-1/PD-L1及CTLA-4之后的新一代免疫疗法的热门靶点。

然而，CD47靶向治疗的临床试验进展异常坎坷。近年来，全球范围内多款CD47靶向在研药物相继在临床试验中由于治疗效果不佳而折戟。例如，吉利德曾以49亿美元的价格收购专注于抗CD47单抗开发的 Forty Seven 公司，但由于临床试验失败，吉利德于2024年4月彻底放弃了抗CD47单抗Magrolimab。

CD47靶向阻断剂的研发接连陷入困境，深入解析CD47靶向阻断剂在肿瘤免疫治疗中的作用机制，是开展精准治疗或联合治疗、提高治疗效果的根本出路。

2024年7月10日，中国科学院微生物研究所/生物物理研究所朱明昭课题组与清华大学傅阳心教授团队合作，在 Nature Communications 期刊发表了题为：Metabolic reprograming mediated by tumor cell-intrinsic type I IFN signaling is required for CD47-SIRPα blockade efficacy 的研究论文【3】。

该研究发现了CD47-SIRPα检验点阻断剂通过I型干扰素（IFN-I）信号调控肿瘤细胞代谢重编程促进抗肿瘤免疫应答的新机制，并基于此提出并验证了增强CD47-SIRPα检验点阻断剂肿瘤治疗效果的联合治疗新方案。

清华大学傅阳心教授团队之前的研究表明，IFN-I信号通路在CD47靶向治疗中发挥关键作用【4】。在CD47阻断后，髓系细胞产生大量的IFN-I，激活树突状细胞，诱导抗肿瘤T细胞免疫应答。然而，目前尚不清楚肿瘤细胞本身对IFN-I的反应性是否影响了CD47靶向治疗的效果。

在这项新研究中，研究他的利用小鼠结直肠癌（MC38）模型的转录组分析首先发现，CD47阻断治疗后，肿瘤细胞高度响应IFN-I和IFN-II信号。通过构建IFN-I和IFN-II受体敲除的MC38肿瘤细胞系，证明肿瘤细胞对IFN-I的反应性，而不是对IFN-II的反应性，决定了CD47阻断剂的肿瘤治疗效果。这一结果也在CT26结直肠癌和A20淋巴瘤等模型中得到验证。

进一步的机制解析表明，IFN-I信号可以重编程肿瘤细胞的代谢过程，通过ISG15依赖的方式上调肿瘤细胞的氧化磷酸化，促进ATP的生成。有趣的是，IFN-I信号还增加了肿瘤细胞的分泌性自噬，帮助ATP的细胞外释放。进一步的，细胞外ATP激活了树突状细胞，促进了肿瘤特异性T细胞应答的产生。通过基因敲除的方式抑制肿瘤细胞的氧化磷酸化或自噬，或用抑制剂阻断肿瘤微环境中的细胞外ATP，几乎完全抑制了CD47靶向治疗的效果。在IFN-I受体缺失的肿瘤细胞模型中，在肿瘤微环境中回补ATP类似物，可以完全挽救CD47抑制剂丧失的治疗效果。

考虑到肿瘤微环境中胞外ATP降解酶（CD39/CD73）的普遍存在以及ATP最终降解产物腺苷的免疫抑制活性，研究团队进一步采用CD39和CD73的小分子抑制剂或抑制性抗体，与CD47阻断剂联合应用，获得了显著提高的治疗效果。

因此，上述研究揭示了CD47靶向阻断剂在肿瘤免疫治疗中的新机制，揭示了IFN-I信号调控肿瘤细胞重编程的新作用（图示），发现肿瘤细胞的异质性状态（如IFN-I反应性、代谢特征等）参与决定CD47靶向治疗的效果。该研究还基于这些结果提出并验证了增强CD47阻断剂肿瘤治疗效果的联合治疗新方案。

图：CD47靶向肿瘤免疫治疗的新机制

总的来说，该研究为CD47靶向肿瘤免疫治疗药物的研发、临床试验的设计和临床效果的预测评估，提供了理论指导和新的思路。

朱明昭课题组的博士毕业生周航（中国科学院生物物理研究所）和副研究员王文君（中国科学院微生物研究所）是该论文的并列第一作者；朱明昭研究员、傅阳心教授和王文君副研究员是共同通讯作者。该研究得到了中国科技大学附属第一医院陶金辉教授和中国科学院生物物理研究所卫涛涛研究员的大力帮助，得到了中科院、科技部和国家自然科学基金基金委等的项目资助。

论文链接：

1.https://www.science.org/doi/10.1126/science.288.5473.2051

2.https://www.cell.com/fulltext/S0092-8674(09)00650-3

3.https://www.nature.com/articles/s41467-024-50136-z

4.https://www.nature.com/articles/nm.3931

本文转载自公众号“生物世界”