在过去几十年中，研究人员构造了习得无助模型（learned helplessness，LH）、 慢性不可预知性温和应激模型（chronic unpredictable mild stress，CUMS）、慢性社交挫败应激模型 （chronic social defeat stress，CSDS）等比较经典应激诱导的抑郁症动物模型。由于大多数抑郁相关应激具有社会性特征，包括环境压力、生活事件和 人际交往挫折等，其本质上是社会性的。因此，与其他抑郁症动物模型相比，CSDS模型能更好地模拟社会性因素导致抑郁症的真实过程，具有持久的行为学和生物学变化，是研究抑郁症较好的动物模型 之一。本文将介绍传统小鼠 CSDS模型的构建过程 和方法，以及对模型动物的生理学指标和行为学变化进行分析。
三箱社交行为笼，上海欣软
1、材料与方法
1.1 实验动物
7~8 周龄 SPF 级雄性 C57BL/6 小鼠 120 只，7 月 龄 SPF 级雄性 CD1 小鼠 60 只.
1.2 方法
1.2.1 改进型慢性社交挫败应激（CSDS）模型的建立
将CD1小鼠单笼饲养 7 d 产生领地意识，C57BL/6 小鼠 4~5 只饲养 7 d 适应环境。首先筛选 CD1 小鼠的攻击 性，将C57BL/6小鼠置CD1小鼠笼中3 min，若CD1 小鼠发起攻击多于 5 次且攻击潜伏期< 1 min，认为 有攻击性，在 3 d 中至少 2 次有攻击性，可作为模型 中的攻击鼠。实验组（Sus）小鼠进行 10 d 的 CSDS， 即将实验组 C57BL/6 小鼠连续 10 d 放入 CD1 小鼠 笼中，被攻击 5~10 min后用一带孔透明亚克力板隔 离24 h，每天更换新的CD1小鼠避免适应。10 d后 将实验组C57BL/6小鼠取出并单笼饲养。而非应激 对照组（Con）为同周龄C57BL/6小鼠，每天与无攻击 性 C57BL/6 小鼠接触 5~10 min 后用相同的板隔离 24 h，每天更换新的C57BL/6小鼠。10 d结束后将非 应激对照组C57BL/6小鼠取出并单笼饲养。
定制款三箱社交行为笼，上海欣软
1.2.2 社交互动实验
将 C57BL/6 小鼠置一旷场中（41 cm×41 cm），一侧有一金属网笼（10 cm×8 cm）。第一阶段， 金属网笼中无目标，将 C57BL/6 小鼠置旷场中 2.5 min；第二阶段，在金属笼中放入 1 只 CD1 小鼠，再 将C57BL/6小鼠放回旷场中2.5 min。在实验期间使 visutrack 软件记录小鼠在社交互动区（直径 16cm）以及角落区（8 cm×8 cm）的时间，社交互动比率 （social interaction，SI）为：第二阶段在互动区的时间/ 第一阶段在互动区的时间。认为 SI<1 的小鼠表现 出社交回避为敏感型，SI>1的小鼠表现出社交偏好为抵抗型。
1.3 统计学分析
两组间比较采用t检验，3组间比较采用单因素方差分 析，重复测量资料采用双因素方差分析，P<0.05 认 为差异有统计学意义。
2、 结果
2.1 CSDS模型的改进优化及评价
基于传统 CSDS 建模方法，我们发现，在应 激过程的第5天后，部分CD1小鼠的攻击性出现显 著下降，在直接接触的 10 min 内，发起威胁及攻击 的次数明显减少，程度减轻，可能会影响到建模的 成功率。故我们在筛选攻击性CD1小鼠同时，会准 备一批替补攻击性CD1小鼠，若在实验过程中发现 攻击性下降会及时将其替换。在最后一次社交挫 败 24 h后，非应激对照组和应激组小鼠均进行了与 陌生 CD1 小鼠社交互动实验，将社交互动比率<1的应激组小鼠定义为压力敏感型小鼠，而>1的应激 组小鼠定义为压力抵抗型小鼠。建模成功率为一 次建模实验中（敏感组小鼠数量/应激实验组小鼠数 量）×100%。 本研究结果表明，将非应激对照组（Con）小鼠 n=23），敏感组（Sus）小鼠（n=23）以及抵抗组（Res） 小鼠（n=15）的社交互动比率进行单因素方差分析， 3 组间有显著差异（F=52.53，P<0.0001）。进行两两 比较发现，与非应激对照组小鼠相比，敏感组小鼠 的社交互动明显减少（P<0.0001）。我们进行了6组 建模实验，其中 3组采用原始建模方式，3组采用改 进后的建模方式，发现改进方法（n=3）与原建模方 式（n=3）相比，建模成功率明显提高（P=0.0037），能 筛选到更高比例的应激敏感型小鼠（图1）。
3、讨论
社交回避是 CSDS 模型的经典行为，用 SI 能评 价小鼠行为是否受到影响从而验证模型是否建立 成功。在研究中发现，并非所有的应激小鼠均会发生社交回避行为，对于相同的应激刺激小鼠表现 出个体差异性。按照传统的建模方式，约55%小鼠表现出社交回避的行为。
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