让心脏起‘死’回生，浙江大学揭示铁死亡引发心脏疾病的新靶点

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近日，心血管领域国际著名学术期刊Circulation Research（影响因子：15.862）在线发表了浙江大学医学院王福俤/闵军霞教授团队题为：Loss of cardiac Ferritin H facilitates cardiomyopathy via Slc7a11-mediated ferroptosis 的研究论文。

该成果系统阐明了铁蛋白（Ferritin H）通过调控铁死亡抑制心肌病发生的效应及分子调控机制；利用整体动物模型首次揭示膜蛋白Slc7a11能通过阻断心肌细胞发生铁死亡而有效逆转铁蛋白缺失导致的心肌病，因而有望成为心脏疾病防治的新靶点。

此外，该研究在国际上率先构建了多个心脏铁死亡的遗传小鼠模型（Ferritin H CKO），为靶向心肌细胞铁死亡实验研究提供了系列新模型。

该成果不仅阐明了心肌细胞“死”（铁死亡）的新机制，还颠覆性地发现挽救（生）心肌损伤/死亡的新策略——激活心肌细胞SLC7A11，即起‘死’回生。

铁死亡，鲜为人知的心脏新杀手

心脏疾病是人类健康的头号杀手，其分子机制与转化研究业已成为迫在眉睫的重大公共卫生及医学课题。心肌细胞作为一种典型的非分裂细胞，一旦发生损伤则成为永久性缺失的细胞（永久性细胞），其死亡是心脏损伤与疾病的共同致病基础。

因此，探究心肌细胞死亡的调控机制具有重大的研究价值与临床转化意义。一直以来，抑制心肌细胞死亡是保护心脏功能、防治心脏疾病的关键策略。

2019年初，王福俤教授课题组在PNAS发表了题为：Ferroptosis as a target for protection against cardiomyopathy 的研究论文，该研究成果在全球范围内首次阐明了新型细胞死亡方式—铁死亡（Ferroptosis）在心脏疾病发生发展中的重要作用。

转铁蛋白基因敲除加速心脏铁死亡

多年来，王福俤团队在心肌细胞铁死亡领域的深入探索过程中，利用Cre/LoxP技术构建了编码铁蛋白重链（Ferritin H, Fth）基因的心肌细胞特异性敲除小鼠。铁蛋白由重链（Fth）和轻链（Ftl）两种亚基构成球壳空腔结构，是细胞内最主要的储铁蛋白。胞质中未被利用或排出细胞的铁离子被储存在铁蛋白中，从而维持细胞内铁稳态，减少Fenton反应导致的氧化应激，达到保护细胞的目的。心肌细胞特异性敲除Fth后，小鼠心脏铁代谢发生明显紊乱，并在6月龄时表现出轻度心脏损伤。为了进一步明确Fth在心肌细胞铁稳态中的功能，研究者们给小鼠增加了一定的铁负荷压力，即高铁饲料（High-irondiet，HID）喂养小鼠4周后，心肌细胞特异性Fth敲除小鼠出现心肌肥大并伴有严重的心肌损伤，呈现典型肥厚型心肌病表现。

为了探索分子调控机制，研究人员收集心脏样本并进行转录组测序（RNA-seq）筛选；发现“铁死亡”及其密切相关的“谷胱甘肽代谢”通路在Fth敲除的心肌组织中显著上调。进一步研究提示：心肌细胞膜上胱氨酸/谷氨酸反向转运体的功能亚基Slc7a11下调而导致的胞内胱氨酸和还原型谷胱甘肽（GSH）缺乏是诱发心肌细胞发生铁死亡的主要机制。

铁死亡是否是HID导致心肌细胞Fth敲除小鼠的心脏结构和功能发生异常的关键机制呢？

为了回答这一关键科学问题，研究者们运用铁死亡特异性抑制剂Ferrostatin-1（Fer-1）在HID饲喂的同时隔天给予小鼠腹腔注射，结果发现Fer-1处理组小鼠的心脏肥大显著减轻，心脏功能障碍也得到明显缓解，表明铁死亡的确是心脏损伤的罪魁祸首。

铁死亡抑制剂有效逆转心脏损伤

过表达胱氨酸转运蛋白SLC7A11逆转心脏铁死亡

Slc7a11的下调是诱发Fth敲除小鼠心脏铁死亡的关键，那么Slc7a11过表达是否对铁死亡及其引发的心脏损伤有影响呢？

研究团队在国际上首次成功制备了心肌细胞特异性Slc7a11过表达小鼠，通过与心肌细胞特异性Fth敲除小鼠进行杂交后成功获得Slc7a11过表达的Fth缺失小鼠。研究人员惊喜地发现：Slc7a11过表达通过增加细胞内的胱氨酸促进GSH合成，从而成功逆转了Fth心肌细胞敲除小鼠的铁死亡及其诱发的心衰表型。

这些结果既明确了GSH缺乏是诱发Fth敲除小鼠发生心脏铁死亡这一分子机制，同时提示Slc7a11有望成为治疗铁死亡相关心脏疾病的重要靶点。

总之，该成果首次揭示Fth心脏特异性敲除小鼠的心力衰竭和心脏损伤的表型主要是通过心肌细胞铁死亡发生的新机制；提供了多个可靠的新型心脏铁死亡小鼠模型，不仅为阐明心脏铁死亡发生的分子调控机制提供理论依据，同时为铁死亡相关心脏疾病的防治提供了新靶点和新策略。

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